在精神病学领域，中国团队首次揭示了氯胺酮和电休克疗法快速抗抑郁的共同机制——腺苷信号通路。这一发现不仅解释了为什么两种截然不同的治疗方法都能快速起效，更为开发无成瘾性、无认知损伤的新疗法提供了精确靶点。

抑郁症的治疗至今仍是精神病学面临的重大挑战。尽管现有抗抑郁药物众多，但普遍存在起效缓慢、有效率有限的问题。治疗抵抗性抑郁症患者占比高达30%，他们往往深陷痛苦而无有效治疗方案。

氯胺酮和电休克治疗是目前公认能够快速产生持久抗抑郁效果的两种干预手段。一剂氯胺酮能在数小时内缓解抑郁症状，效果持续数天；而电休克疗法对严重抑郁患者的有效率超过80%。

然而，这两种"王牌"治疗都伴随着严重副作用——氯胺酮的解离症状和成瘾风险让医生处方时如履薄冰；电休克治疗导致的记忆损伤甚至认知功能障碍，让许多患者望而却步。

核心问题在于：这两种疗法背后的神经生物学机制长期不明，严重阻碍了更安全、更有效疗法的开发。

11月6日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队在《自然》杂志发表重磅研究成果，首次揭示腺苷信号通路是氯胺酮与电休克治疗产生快速抗抑郁作用的核心机制。

这项研究历时五年，联合了长春应化所王晓辉团队（负责新药合成）、北京大学李毓龙团队（负责探针开发）等多个顶尖实验室，采用了最前沿的神经科学技术，在活体大脑中实时观测到了腺苷的动态变化。

研究开发了基因编码的腺苷探针GRAB_ado，通过光纤光度测量技术，首次实现了对特定脑区细胞外腺苷浓度的实时动态监测。这如同给大脑安装了"腺苷监控摄像头"，让研究人员能够亲眼目睹治疗过程中腺苷的变化。

当研究人员给小鼠注射亚麻醉剂量氯胺酮后，监控画面显示：内侧前额叶皮层与海马体区域出现了快速且持续的腺苷水平升高，幅度达到荧光信号变化的15%，持续约10分钟。

这种腺苷释放具有明确的脑区特异性——在情绪调节的关键脑区（前额叶、海马）显著，而在相关的伏隔核区域则无变化。这解释了为什么氯胺酮能快速改善情绪而不立即产生强烈欣快感。

更有趣的是，当实施电休克治疗时，研究者观测到了几乎相同的腺苷释放模式。两种截然不同的干预方式——一种是化学药物，一种是物理治疗——最终都汇聚到了腺苷信号通路这一共同通路上。

在腺苷A1受体或A2A受体基因敲除的小鼠中，无论是氯胺酮还是电休克治疗，其抗抑郁效果完全消失。这如同拿掉了锁的钥匙孔，再好的钥匙也无法开门。

药理实验进一步证实：在野生型小鼠中给予腺苷受体拮抗剂，同样阻断了氯胺酮的抗抑郁作用。值得注意的是，受体敲除不影响氯胺酮诱导的运动亢进效应，证明腺苷特异性地介导治疗作用而非一般行为效应。

大脑的不同区域在抑郁中扮演不同角色。那么，腺苷是在哪里发挥抗抑郁作用的呢？

通过精细的环路操控实验，团队发现内侧前额叶皮层是腺苷起效的关键节点。直接向该脑区注射腺苷，足以产生快速抗抑郁效果；相反，在此处敲除腺苷受体，则全身给药完全无效。

这一定位具有重要临床意义：解释了为什么经颅磁刺激等物理治疗针对前额叶有效，也为未来精准给药提供了靶向坐标。

同时研究发现，氯胺酮通过调节细胞能量代谢发挥作用：它降低细胞内ATP/ADP比率，增加细胞内腺苷，然后通过核苷转运体释放到细胞外。

体外实验显示，治疗浓度的氯胺酮直接抑制线粒体三羧酸循环，这发生在缺乏NMDA受体的线粒体中，说明存在独立于NMDA受体的新机制。

基于这一机制，团队创新性地以"增强腺苷释放"为指标，筛选氯胺酮衍生物。发现的去氯氯胺酮（DCK） 在低剂量下诱发更强腺苷信号，抗抑郁效果更优，而运动副作用显著降低。

重要的是，化合物的腺苷释放效能与其NMDA受体抑制强度无相关性，这意味着有望实现疗效与成瘾性的分离。

最令人振奋的是，团队开发了急性间歇性低氧干预这一非药物方案。通过可控的低氧暴露，安全地诱发脑内腺苷释放，产生快速抗抑郁效果。而咖啡因作为腺苷拮抗剂可能干扰疗效，建议患者在治疗期间限制咖啡因摄入。

这种方法无成瘾风险、无认知损伤，成本低廉，为不适合药物治疗的患者提供了新选择，目前已进入临床前转化阶段。

参考文献

[1] Yue, C., Wang, N., Zhai, H. et al. Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9

[2] Nature重磅！北京脑所罗敏敏实验室发现抑郁症治疗新机制，或将颠覆传统治疗手段 Retrieved from https://cibr.ac.cn/#/detail/researchAchievementpaper/30a26913314c47e18d2de42be4ef3351