数据显示，糖尿病患者中抑郁症的患病率大约是普通人群的两倍，这种“共病”状态不仅严重影响患者的生活质量，还会干扰血糖控制的依从性，形成恶性循环。

处方的降糖药物本身，会不会对患者的情绪状态产生影响？最近一项发表在《Diabetes, Obesity and Metabolism》上的大型研究，为我们提供了一些值得思考的答案。

从六个综合医疗系统中收集了2014年至2022年间的电子健康记录数据进行了真实世界研究，聚焦于四类常用口服或注射降糖药物的新使用者：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i）以及磺脲类药物（SU）。所有入选患者在开始用药前都没有抑郁症诊断，并且在过去两年内没有使用过比较药物。

最引人注目的发现是，持续使用GLP-1RA（如利拉鲁肽、司美格鲁肽等）的患者，与使用SGLT2i（如恩格列净、达格列净等）的患者相比，新发抑郁症的风险增加了1.0%（95%置信区间0.6%-1.4%）；与使用磺脲类药物的患者相比，风险增加了1.8%（95%置信区间1.3%-2.4%）。

考虑到糖尿病人群的庞大基数，这意味着在每1000名使用GLP-1RA而非SGLT2i的患者中，会有额外10人被诊断为抑郁症；在每1000名使用GLP-1RA而非磺脲类药物的患者中，会有额外18人被诊断为抑郁症。

SGLT2i类药物在研究中显示出相对较好的情绪安全性特征。

与DPP4i（如西格列汀、维格列汀等）相比，SGLT2i使用者的抑郁症风险降低了0.7%（95%置信区间-1.2%至-0.2%），显示出保护性趋势。

在SGLT2i与磺脲类药物的比较中，虽然没有发现统计学显著差异，但数值上同样呈现出更低的抑郁症风险。值得注意的是，磺脲类药物与DPP4i之间在抑郁症风险上没有发现明显差异，这两类药物在情绪影响方面可能相对中性。

为什么GLP-1RA这类药物可能会增加抑郁症风险？这需要我们从生理机制上进行一些合理的推测。

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种主要由肠道L细胞分泌的肠促胰岛素激素，它通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空等多种机制降低血糖。近年来开发的GLP-1RA类药物通过模拟或增强GLP-1的作用，在降糖、减重、心血管保护等方面表现出色。

然而，GLP-1受体不仅存在于胰腺和胃肠道，也广泛分布于中枢神经系统的多个区域，包括下丘脑、脑干、海马体和杏仁核等与情绪调节密切相关的脑区。

理论上，GLP-1系统参与调节食欲、能量平衡和应激反应，这些功能与情绪状态有着千丝万缕的联系。过度或持续的GLP-1信号激活可能干扰脑内单胺类神经递质（如5-羟色胺、多巴胺）的平衡，而这些递质正是抗抑郁药物作用的主要靶点。

另一种可能是，GLP-1RA引起的明显胃肠道副作用（如恶心、呕吐、腹泻）虽然不是直接的心理效应，但长期不适可能降低患者的生活质量，间接导致情绪低落。当然，这些机制假设还需要更多基础研究的证实。

有趣的是，SGLT2i类药物在本研究中显示出相对较低的抑郁症风险，这一发现同样值得探讨其潜在机制。

SGLT2i通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄来降低血糖。这种独特的作用机制带来了多方面的代谢获益：轻度减重、降低血压、减少血容量、改善心脏功能等。从神经内分泌角度看，SGLT2i可能通过改善全身炎症状态、降低氧化应激、优化能量代谢效率等途径，间接产生神经保护作用。

特别是SGLT2i对酮体代谢的影响引起了研究者的关注。在SGLT2i治疗期间，由于葡萄糖利用率降低，身体会增加酮体的产生和利用作为替代能源。有研究提示，酮体（尤其是β-羟丁酸）可能具有神经保护作用，并能穿越血脑屏障为脑细胞供能。

此外，SGLT2i对心肾系统的保护作用可能减轻患者的疾病负担和心理压力，这种整体健康状况的改善可能对情绪产生积极影响。

结语

降糖药物选择确实可能影响患者的情绪健康。这些发现不应该被简单解读为“好药”与“坏药”的二元对立，而应该被看作糖尿病综合管理中的一个新的考量维度。在临床实践中，没有一种降糖药物是完美无缺的，每种选择都是一系列益处和风险的平衡。

随着我们对疾病认识的不断深入，心理健康这一传统上被忽视的“第二战场”，正逐渐获得应有的重视。

参考文献

Hooker, S. A., Neugebauer, R. S., Schmittdiel, J. A., An, J., Cassidy-Bushrow, A. E., Dombrowski, S. K., Oshiro, C. E. S., Bergenstal, R., Gilliam, L. K., Nolan, M. B., Thomas, T., Rossom, R. C., Kaur, J., Finertie, H., Yassin, M., Lin, S., Izadian, K., & O'Connor, P. J. (2026). Comparative safety of glucose-lowering medications on depression in adults with type 2 diabetes. Diabetes, obesity & metabolism, 10.1111/dom.70415. Advance online publication.